在研究未分化型甲状腺癌的最佳联合治疗方案时，美国梅奥诊所的研究人员Laura A Marlow等发现，不同组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂之间存在差别。在测试多种HDAC抑制剂联合紫杉醇的效应过程中，他们发现Ⅱ类HDAC抑制剂通过一种新的通路提高与化疗的协同作用。其中包括：HDAC抑制剂可增加RhoB的活性;RhoB的激活可以上调P21(阻止细胞复制)和BIM(诱导细胞凋亡)这两种蛋白的表达;只有HDAC抑制剂可以上调BIM的表达，如Vorinostat和Belinostat联合紫杉醇。该研究提示，未分化型甲状腺患者在开始HDAC抑制剂治疗前应行肿瘤组织切片活检，以确定其是否发生P21蛋白或BIM蛋白。(Endocr Relat Cancer. 2015年7月23日在线版)

研究背景

未分化甲癌是一种高度侵袭性的癌症。梅奥诊所团队持久致力于在分子水平上寻找未分化型甲状腺癌的治疗方法。癌症生物学和分子生物学教授John Copland博士提到：未分化型甲状腺只占甲状腺癌的1%～2%，但是几乎占了甲状腺癌死亡患者的50%，未分化型甲状腺癌的致死率接近100%;从明确诊断到患者死亡的时间为数周到数月不等;但如能被早期发现并积极治疗，患者可以存活数年。

HDAC抑制剂

Marlow等人的研究提供了一些关于HDAC抑制剂的震惊发现。内分泌肿瘤学教授Robert Smallridge博士称，医生和研究者都清楚，单独使用任何一种已批准的HDAC抑制剂都无法发生大家所期望的结果，因此联合使用可能会更有效。问题的关键是如何确定能发生最佳治疗效果的药物联合方案。HDAC抑制剂已经被批准用于治疗血液系统肿瘤，而且对过度表达特定HDAC蛋白的肿瘤有效，例如乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌和前列腺癌等。

HDAC抑制剂可以增加RhoB的活性。RhoB是一种肿瘤抑制基因，在未分化型甲状腺癌中RhoB的功能处于关闭状态。而RhoB信号通路一旦被激活，可以刺激以下两种蛋白的表达：一是P21，其可以阻止细胞的复制;二是而BIM，可以诱导细胞死亡。这都有助于抑制肿瘤生长。

研究结果

该研究的重点是测试不同的HDAC药物联合紫杉醇是否可以激活RhoB，以及它们对P21和BIM的作用。

结果显示，只有HDAC抑制剂与紫杉醇联合使用可以促进BIM的表达。研究中有两种Ⅱ类HDAC抑制剂：Vorinostat和Belinostat。他们发现HDAC6的抑制尤其可以增加RhoB的表达，BIM的优先表达是由于RhoB的再表达。研究还表明，HDAC6在未分化型甲状腺癌患者的组织中高表达，这提示Ⅱ类HDAC抑制剂可以有效治疗患者。

研究显示，Ⅰ类HDAC抑制剂可以抑制HDAC1，这导致大多数P21的上调和少数BIM的轻度上调。当发生P21时，紫杉醇即无法发挥协同作用。因此，无法增加HDAC抑制剂的治疗效应。

Marlow等认为，只有Vorinostat和Belinostat总是诱导BIM蛋白表达和诱导细胞凋亡，并一直表现与紫杉醇的协同作用。这提示，未分化型甲状腺癌患者在使用HDAC抑制剂治疗之前应检查肿瘤中是否发生P21或BIM蛋白。Smallridge博士认为，BIM的基因表达上调和有蛋白表达可以预测治疗反应及两药的协同作用。

Copland博士总结道，在分子水平上解码癌症的信号转导通路以及这些因子在通路中的作用是可行的而且是必要的，相信未来会有更多类似的研究探索HDAC抑制剂治疗某种特定癌症的最佳方案。

(编译 孙琰 审校 卢铀)