葡萄牙波尔图大学Lobo等提供了有力证据表明CTNNA1截短变异与弥漫性胃癌（DGC）和乳腺小叶癌（LBC）风险正相关，NMD是导致CTNNA1下调的病理生理机制。该研究证实与CDH1相比，CTNNA1属于中等外显率的遗传性弥漫性胃癌（HDGC）致病基因。该发现对制定CTNNA1携带者及家族的监测和/或预防具有重要指导意义。（JAMA Surg. 2025年9月17日在线版）

DGC是CTNNA1基因种系变异携带者中最常见的临床表现，一项研究估计其80岁时的终生发病风险达49%~57%。目前关于CTNNA1相关HDGC的功能缺失机制、变异类型致病性、疾病谱系及癌症风险的认知仍十分有限。

该研究旨在探索CTNNA1基因型与表型的相关性，以改进携带者的基因检测标准、监测和风险降低建议。

研究分析来自351个CTNNA1变异携带者家族的1308名个体及37 428名非携带者的分子、临床和人群数据（欧洲和美洲先辈），采用多变量逻辑回归分析基因型-表型的相关性；利用CRISPR/Cas9技术构建CTNNA1基因敲除胃癌细胞系及CTNNA1人源化果蝇模型，评估CTNNA1相关功能缺失机制。

CTNNA1截短转录本被无义介导的mRNA降解（NMD）机制降解，且截短变异携带者的DGC组织均丧失αE-连环蛋白表达。在果蝇模型中，截短转录本无功能，而非截短转录本则保留功能。截短变异携带者的DGC风险较非截短变异携带者高8倍。

CTNNA1截短变异携带者的胃癌和LBC风险分别仅为CDH1致病性/可能致病性变异携带者的1/5和1/8。CTNNA1截短变异携带者的胃癌风险较野生型个体高7倍，而CDH1截短变异携带者风险较野生型个体高38倍。

LBC在CTNNA1截短变异携带者中反复出现，部分患者不符合HDGC临床标准。通过简化既往基因检测标准形成的"波尔图"标准，使CTNNA1携带者家族的检出率提高9%，且检测效能未低于HDGC 2020临床指南。黄斑营养不良-2型与非截短变异（特别是αE-连环蛋白M片段变异）呈正相关。

（编译 高阳）