唑来膦酸通过内质网应激触发REDD1-mTOR通路诱导发生细胞毒性

来自台湾台北荣民总医院新近报道的研究表明，唑来膦酸是通过内质网应激激活PERK-elF2α-CHOP通路诱导REDD1表达及抑制mTOR通路诱导细胞死亡。(Anticancer Res. 2013;33:3807-14)

唑来膦酸用于预防及治疗骨骼并发症已有报道表明在乳腺癌中具有抗肿瘤效应。然而，唑来膦酸抗肿瘤效应的确切分子机制尚不明确。本研究采用两株乳腺癌细胞系来说明唑来膦酸抗肿瘤效应的潜在分子机制。

经唑来膦酸治疗，两株乳腺癌细胞系的生长均明显减缓。与MCF-7细胞系相比，MDA-MB-231细胞系对唑来膦酸更敏感。蛋白质印记分析表明唑来膦酸的生长抑制作用与磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)及靶器官磷酸化的哺乳动物雷帕霉素(p-mTOR)的抑制程度有关。除此之外，唑来膦酸治疗后，调节细胞生长及DNA损伤应答1(REDD1)的应激反应蛋白(一种m-TOR抑制剂)，在不同株乳腺癌细胞系中均有不同程度的诱导表达。有趣的是，通过研究REDD1上游信号通路，本研究发现唑来膦酸可通过激活蛋白激酶R(PKR)有关的ER激酶真核因子2-α-CCAAT/增强剂结合蛋白质同源蛋白(PERK-eIF2α-CHOP)途径诱导内质网应激反应。

综上所述，结果表明唑来膦酸是通过内质网应激激活PERK-elF2α-CHOP通路诱导REDD1表达及抑制mTOR通路诱导细胞死亡。

(编译 任辉 审校 于世英)