未折叠蛋白反应(unfolded protein response)是应激激活的信号通路，可调节细胞增殖、代谢和存活。鉴于昼夜节律生物钟可调节代谢和相关信号传导，美国南卡罗来纳大学研究者探讨了未折叠蛋白反应与昼夜节律生物钟的关系。(Nat Cell Biol. 2018, 20: 104-115)

内质网负责蛋白质折叠，一旦内质网负担过重，便会出现蛋白质不折叠或错误折叠。针对这一异常情况，细胞会激活未折叠蛋白反应，减缓新蛋白的合成，提高内质网折叠蛋白能力，加快错误折叠或未折叠蛋白的降解。这一应激信号通路，有利于细胞维持稳态。

研究者发现，激活肿瘤细胞的未折叠蛋白反应，可使关键蛋白Bmal1表达改变。 Bmal1是一种转录因子，随昼夜交替上调或下调表达，从而调控昼夜节律下游基因表达。黑暗状况下，Bmal1表达水平最高。一旦未折叠蛋白反应被激活，Bmal1一直保持低水平，引起相关昼夜节律基因表达改变，从而改变细胞生物钟。

Bmal1蛋白表达改变的意义是什么，研究者发现，乳腺癌、胃癌和肺癌患者Bmal1蛋白表达水平越高，生存时间越长。MYC基因驱动的肿瘤，未折叠蛋白反应会导致Bmal1蛋白表达下降，促进肿瘤生长。这类肿瘤细胞会失去正常的昼夜节律。一旦Bmal1蛋白高表达，便可取代未折叠蛋白反应的作用，使昼夜节律相关基因正常表达，从而抑制肿瘤生长。

该研究证实，肿瘤细胞可通过抑制Bmal1蛋白表达，干扰昼夜节律，得以更长地存活。提示或许应该要考虑治疗时间，比如在某一时间服用药物，提高治疗的效果，减少对正常细胞的影响。

(编译 隋唐)