美国Fox Chase癌症中心Murayama等可能发现了一种新的遗传机制，DXH9缺失能使小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤细胞更容易受到免疫系统的攻击。该发现可能会导致开发新的治疗方法，以增强SCLC的免疫治疗效果。（Cancer Discov. 2024年1月8日在线版） 

SCLC患者目前的5年生存率不到5%。这种疾病通常表现为“冷”肿瘤，致使免疫系统无法觉察进而能够逃避免疫防御，并使免疫疗法无效。“病毒模拟”技术已成为将免疫学上“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的有效策略。 

在这项研究中，研究者使用病毒模拟技术在SCLC肿瘤中诱导模拟病毒感染状态，从而使免疫细胞能够检出和靶向癌症细胞。

基于CRISPR的RNA解旋酶筛选，研究者发现DExD/H-box解旋酶9（DHX9）是SCLC中双链RNA的有效抑制因子。DHX9的缺失诱导了细胞质双链RNA的积累并触发了肿瘤固有的先天免疫。

对肺癌细胞进行基因筛查后，研究者发现，DHX9基因在SCLC中的表达水平高于在其他癌症类型中的，该基因能够抑制双链RNA水平。在实验室条件下，随着SCLC细胞中DHX9基因的缺失，双链RNA水平显著增高，免疫信号被激活。

缺失DHX9的癌细胞还积累了大量的、被称为R-loops的DNA-RNA转录中间产品（编者注：其过度发生引起基因组不稳定和复制应激），这破坏了癌细胞中的DNA，并导致复制压力增高。值得注意的是，健康细胞中没有DNA损伤。

在SCLC荷瘤小鼠的癌细胞中敲除DHX9后，细胞活力急剧下降并很快死亡。当通过基因技术耗尽DHX9时，癌症细胞的生长显著下降，同时诱导了更具免疫原性的肿瘤微环境，小鼠的免疫系统能够识别和攻击这些癌细胞，同时增强了对免疫检查点阻断的反应。

在后续研究中，研究者将DHX9缺失与免疫治疗相结合，发现荷瘤小鼠的肿瘤几乎消失了，小鼠的存活率被显著提高。

（编译 张书语）