澳大利亚弗林德斯大学Hopkins等针对两项阿特珠单抗试验1360例患者的析因分析显示，质子泵抑制剂(PPI)可能会降低阿特珠单抗对晚期/转移性尿路上皮癌患者的益处，缩短阿特珠单抗治疗者的总生存期和无进展生存期，但不影响匹配队列化疗者的生存期。(Clin Cancer Res. 2020年9月15日在线版 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1876)

越来越多的证据表明，PPI在肠道微生态环境中诱导的变化会影响免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效。最近的一项汇总分析发现，阿特珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌时，PPI和抗生素的应用与较差的生存相关，而在化疗中无此相关性(Ann Oncol. 2020; 31: 525-531. doi: 10.1016/j.annonc.2020.01.006)。

但相关机制并不明确。 PPI与T细胞耐受性、药代动力学变化和肠道菌群多样性的降低均相关。越来越明显的是，肠道菌群的改变会影响体内平衡，免疫反应，癌症的预后和ICI疗效。

为了探究PPI与肠道菌群的显著改变相关(受胃酸程度和胃酸改变共同驱动)这一假设，且这些变化可能影响免疫治疗，该项汇总分析自IMvigor210试验和IMvigor211试验中纳入阿特珠单抗治疗的尿路上皮癌患者水平的数据，以阿特珠单抗治疗前30天至治疗后30天为时间段，比较了期间使用PPI的471例患者的结局与889例未用PPI患者的结局，并校正了肿瘤的组织学、既往治疗线数、转移部位的数量、年龄、体质指数、体能状态和其他潜在的混杂因素。

结果显示，使用PPI与阿特珠单抗治疗者总生存期(HR=1.52，95%CI 1.27~1.83，P<0.001)和无进展生存期(HR=1.38，95%CI 1.18~1.62，P<0.001)的缩短均显著相关，但化疗组无此相关性。使用PPI还与ICI客观缓解率的降低相关(HR=0.51，95%CI 0.32~0.82，P=0.006)。在随机试验中，当使用PPI时，阿特珠单抗对比化疗似乎并无总生存获益(HR=1.04，95%CI 0.81~1.34)，但当不使用PPI时则有了实质性的获益(HR=0.69，95%CI 0.56~0.84)。在PD-L1 IC 2/3患者中，结果一致。

若在使用PPI时还同步应用了抗生素，则阿特珠单抗治疗者的总生存甚至更差(HR=2.51，95%CI 1.12~5.59)，不联用抗生素时的生存相对略好(HR=1.44，95%CI 1.19~1.74)。

在肿瘤患者中，PPI过度使用率或不当使用率或可高至50%。该研究发现，非必要性的PPI使用需要非常谨慎，特别是当使用免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌时。研究者呼吁，对其他类型的ICI、癌症类型和化疗方案应进一步调查。

PPI治疗的剂量和依从性尚不明确，但研究者指出，跨越90%的PPI治疗者出于持久原因而应用PPI，最常见的是胃黏膜保护作用和治疗胃食管反流病(GERD)，其中奥美拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑最经常使用。使用PPI与首次出现的阿特珠单抗相关的不良事件间无显著的相关性。

(编译 孙进国)