美国MD Anderson癌症中心Heymach等报告，在携带人类表皮生长因子受体2（HER2）突变的、初治的、晚期或转移性、非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，宗艾替尼（zongertinib）表现出持续的疗效，其中3/4的患者获得了缓解，中位数缓解持续时间跨越1年。治疗相关不良事件以低级别为主。（N Engl J Med. 2026;394:1675-1684.）

HER2突变最常见于酪氨酸激酶结构域，约发生在2%~4%的NSCLC中。HER2突变NSCLC是一种侵袭性强、预后较差的疾病，患者中位无进展生存期不足7个月，且脑转移发生率较高。

直到最近，尚无针对HER2突变NSCLC患者的一线靶向治疗选项。宗艾替尼是一种口服的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2，同时豁免野生型表皮生长因子受体（EGFR），从而最大限度地减少相关毒性的影响。

为了评估宗艾替尼在携带HER2突变的、晚期或转移性、非鳞状NSCLC患者中的应用情况，该项国际Ⅰa~Ⅰb期多队列临床试验（Beamion LUNG-1）的队列2在澳大利亚、欧洲、亚洲和美国的53个站点纳入74例初治的此类患者，给予宗艾替尼（120 mg qd）进行治疗；但队列4开放标签纳入30例经治和初治的脑转移患者。

主要终点为盲态独立中央评审委员会评估的客观缓解。次要终点包括缓解持续时间和无进展生存期。此外，宗艾替尼在有脑转移活跃病灶的患者（队列4）中也进行了探索性评估（队列4）。

结果显示，队列2中共有74例未接受过治疗的患者接受了120 mg qd剂量的宗艾替尼，其中位年龄为67岁，其中50%为女性，45%不是亚裔，35%有烟草暴露史。基线转移包括脑转移（30%）和肝转移（16%）。宗艾替尼的至中位缓解时间为1.4个月，肿瘤靶病灶直径相对基线时退缩的中位数为59%。

截至2025年8月21日，确认的客观缓解为76%（95%CI 65%~84%），中位缓解持续时间为15.2个月（95%CI 9.8个月~未达到），中位无进展生存期为14.4个月（95%CI 11.1个月~未达到）。

任何级别的不良事件发生率为99%（73例），其中≥3级事件发生率为45%（33例）。治疗相关不良事件有67例（91%）；其中14例（19%）为≥3级事件，最常见的是丙氨酸氨基转移酶水平升高（4%）和射血分数降低（4%）。通常与EGFR抑制剂相关的≥3级不良事件，如腹泻（3%）和皮疹（0%），则较为罕见。任何级别的不良事件导致剂量减少或停药的比例分别为16%和9%。

在队列4中，30例有脑转移活跃病灶的患者接受了120 mg qd剂量的宗艾替尼治疗，其中47%（95%CI 30%~64%）根据神经肿瘤脑转移缓解评估标准被确认获得颅内客观缓解，颅内缓解的中位持续时间为6.9个月，中位的颅内无进展生存期为8.2个月，且在先前无颅脑放疗者中观察到缓解。本队列中，5例（17%）患者发生≥3级的治疗相关不良事件。

研究解读

俄亥俄州立大学Carbone表示，过去20年中，尽管多代有效的、以EGFR/ALK/ROS/RET和BRAF驱动基因为靶点的靶向治疗已进入肺癌的一线治疗，但抗HER2药物在肺癌中的开发却是个例外。HER2突变NSCLC的首次突破是抗体-药物偶合物德曲妥珠单抗，不过化疗仍然是HER2突变肿瘤被推荐的且最有效的一线治疗。直到现在，宗艾替尼令人振奋的数据有望改变这一现状。宗艾替尼有望近期获得加速批准，成为一线治疗新标准。目前，一项确认性Ⅲ期临床试验在一线治疗环境中正在比较宗艾替尼单药与化疗联合帕博利珠单抗的效果。 （编译 冯婧）