美国MD Anderson癌症中心Dumbrava等报告，在多线治疗失败的、TP53 Y220C突变的实体瘤患者中，rezatapopt最常见的不良事件是恶心和呕吐。其对多瘤种均有抗肿瘤活性，为p53再激活提供了概念验证。[N Engl J Med. 2026;394(9):872-883.]

rezatapopt是一种在研的、首创的选择性p53再活化口服制剂，能够特异性结合p53的Y220C突变位点，稳定p53的野生型构象并恢复其功能。该项Ⅰ期单臂、剂量递增和剂量优化研究（PYNNACLE）纳入多线治疗失败的、携带TP53 Y220C突变的、局部晚期或转移性实体瘤患者，给予连续用药21天为一个治疗周期的rezatapopt治疗。主要终点是确定最大耐受剂量及推荐的Ⅱ期剂量，还包括剂量限制性毒性作用。次要终点包括初步疗效和药代动力学特征。

结果显示，共有77例患者接受rezatapopt，8种递增剂量水平依次为150 mg qd、300 mg qd、600 mg qd、1150 mg qd、1500 mg qd、2000 mg qd、2500 mg qd、1500 mg bid。最大耐受剂量为1500 mg bid。基于安全性、有效性和药物动力学数据，研究选择2000 mg qd作为推荐的Ⅱ期剂量。

治疗期间，76例（99%）患者至少发生1例次不良事件，29例（38%）发生1~2级不良事件。最常见的不良事件包括恶心（58%）、呕吐（44%）、血肌酐水平升高（39%）、疲劳（39%）和贫血（36%）。治疗相关不良事件见于67例（87%）患者中，其中48例（62%）的不良事件为1~2级，2例（3%）患者因治疗相关不良事件而停药。大多数胃肠道不良事件在症状治疗后缓解，且与食物一起服用rezatapopt时发生率较低。贫血是治疗期间最常见的≥3级不良事件，发生率为16%。

所有患者总缓解（完全或部分缓解）率为20%，其中KRAS野生型且至少1150 mg qd剂量治疗患者的为30%。各瘤种患者均获明确疗效，包括卵巢癌和乳腺癌患者。所有有效的患者均罹患携带TP53 Y220C和野生型KRAS的实体瘤。

（编译 何晶晶）