美国纽约大学医Bossowski等研究发现，在缺氧、营养匮乏和代谢废物积累等不利环境压力下，肿瘤细胞会激活整合应激反应，导致调节代谢适应、存活和生长等转录程序的激活转录因子4（ATF4）上调，进而促进肿瘤细胞分泌脂质运载蛋白2（LCN2），通过促进免疫抑制性巨噬细胞的浸润来削弱抗肿瘤免疫。（Nature. 2026年2月18日在线版）

研究发现，在肺癌和胰腺癌患者中，LCN2与患者肿瘤内T细胞浸润减少相关；而抗LCN2抗体在侵袭性实体瘤小鼠模型中，可促进强烈的抗肿瘤T细胞反应，提示靶向LCN2是一种潜在的抗肿瘤免疫疗法。

已有研究发现，肿瘤细胞可通过激活整合应激反应，以适应外界环境压力并抵抗治疗。整合应激反应相关信号会汇集于激活转录因子4（ATF4），ATF4在肿瘤进展中究竟发挥什么作用有待探讨。

在免疫正常的肺癌小鼠模型中，研究者发现ATF4是肿瘤生长所必需的；但在免疫缺陷的裸鼠模型中，ATF4的缺失对肿瘤生长无影响，提示ATF4可能是通过抑制抗肿瘤免疫发挥促肿瘤作用。

研究者采用CRISPR-Cas9基因编辑技术筛选由ATF4驱动的免疫抑制因子，与炎症反应有关的分泌型糖蛋白——LCN2浮出水面。ATF4驱动的免疫逃逸，是通过LCN2实现的。

除了肺癌之外，LCN2对黑色素瘤和胰腺癌的生长也至关重要。在已形成的肿瘤中沉默LCN2，可显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期并降低肿瘤负荷，提示LCN2是晚期肿瘤的治疗靶点。后续研究揭示了肿瘤细胞激活整合应激反应上调ATF4抑制抗肿瘤免疫的机制。

上调表达的ATF4会直接结合在LCN2编码基因的启动子区域，驱动这种分泌型糖蛋白的表达。分泌到肿瘤微环境中的LCN2通过与间质巨噬细胞上的SLC22A17结合，重塑巨噬细胞的转录状态，导致巨噬细胞中CXCL9（一种关键的T细胞趋化因子）的表达下降，同时增加促炎因子IL-6的表达，从而形成一个不利于免疫应答的炎症环境。

由于CXCL9水平降低，抗肿瘤的T细胞无法有效地募集并渗透进肿瘤内部。肿瘤细胞分泌的LCN2还与肿瘤内调节性T细胞的积聚呈正相关，这些细胞会进一步抑制效应T细胞的活性。

研究者在分析肺癌和胰腺癌患者肿瘤组织后发现，LCN2的表达水平与肿瘤分级、T细胞浸润减少、总生存期缩短及对免疫治疗反应差呈正相关。LCN2高表达与总生存期显著缩短相关。在一个肺癌队列中，LCN2低表达组的中位生存期为79个月，而LCN2高表达组的中位生存期为52个月。

在确定LCN2与癌症进展密切相关之后，研究者合成了抗LCN2抗体，并证实这个抗体有抗肿瘤活性，且能延长肿瘤小鼠的生存时间。抗LCN2抗体能使对免疫治疗耐药的肿瘤恢复敏感性。在对PD-1抑制剂完全不响应的肺癌模型中，将抗LCN2抗体与PD-1抑制剂联合使用，效果优于单一疗法。

从肿瘤微环境来看，抗LCN2抗体治疗后，原本缺乏免疫细胞浸润的冷肿瘤内部出现了大量的效应T细胞，且瘤内巨噬细胞从免疫抑制状态转变为抗肿瘤状态（如降低IL-6水平，增加IFNγ浓度）。

该研究说明了细胞压力感应与免疫逃逸之间的分子联系，并提出了一种极具潜力的新型联合免疫治疗策略，有望为肺癌和胰腺癌等肿瘤的治疗开启新研究路径。

（编译 王浩竹）