复旦大学附属肿瘤医院施思和虞先濬教授等在开展大规模筛选后，发现鸟嘌呤核苷酸从头合成是KRAS突变驱动胰腺癌的软肋，尤其是其中的关键酶IMPDH2。抑制IMPDH2活性，会导致鸟嘌呤核苷酸耗竭，增强KRAS抑制剂的疗效。IMPDH2的表达和活性均不受KRAS信号通路调控，研究发现有望为KRAS突变驱动的胰腺癌治疗提供新思路。（Gut. 2026年1月6日在线版）

KRAS是促癌蛋白，其激活突变在多种肿瘤包括胰腺癌中广泛存在。虽跨越90%的胰腺癌存在KRAS激活突变，且已有KRAS抑制剂获批治疗胰腺癌，但疗效仍不令人满意，仅有部分患者病情改善，且会迅速耐药。

克服胰腺癌对KRAS抑制剂耐药的联合靶点，主要局限于经典的KRAS上下游信号通路，效果不佳。要想改善KRAS抑制剂效果，须得找到KRAS突变驱动胰腺癌的弱点。研究者开展大规模筛选，筛选发现了IMPDH2这一鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶，IMPDH2已被发现与多种肿瘤相关。研究者注意到，鸟嘌呤核苷酸从头合成通路中的许多基因，对KRAS突变癌细胞而言是必需的，尤其是IMPDH2。敲低IMPDH2，可选择性抑制KRAS突变细胞的生长，提示IMPDH2或是KRAS突变癌细胞的弱点。

小鼠实验显示，条件性敲除IMPDH2编码基因，不影响正常胰腺形态或正常小鼠的总体生存时间。对于KRAS突变驱动的胰腺癌小鼠模型，敲除IMPDH2编码基因抑制胰腺上皮内瘤变的发生和发展，并延长小鼠的总体生存期。已成瘤的小鼠，敲除肿瘤细胞的IMPDH2编码基因，也显著延长小鼠生存期。

以上结果提示，IMPDH2编码基因缺失，不仅可抑制肿瘤发生，还可抑制体内胰腺癌进展。分析复旦大学附属肿瘤医院队列和TCGA数据后，研究者发现，IMPDH2水平升高与不良预后和生存期较短相关，还与胰腺癌标志物CA19-9水平升高相关。这些结果提示IMPDH2在胰腺癌患者中也有重要作用。

后续研究发现，KRAS突变更倾向于促进腺嘌呤从头合成，而对鸟嘌呤核苷酸的从头合成的影响较小或没有（但是会调控鸟嘌呤的补救合成途径），IMPDH2表达不受KRAS影响。腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组成部分，KRAS突变能促进其中一个合成，不影响另一个合成，不受影响者相关基因如IMPDH2即可成为KRAS突变癌细胞的靶点。

泛IMPDH抑制剂在体内抑制胰腺癌的效果并不理想，可能是因为同时抑制IMPDH1和IMPDH2，会导致在免疫细胞中高表达的IMPDH1被抑制，限制其效果。鉴于IMPDH2选择性地在癌细胞中表达，特异性抑制IMPDH2或是更好的选择。只是获FDA批准的IMPDH抑制剂少有能与IMPDH2特异性结合者。研究者开发了IMPDH2特异性蛋白水解靶向嵌合降解剂MED-B-4。体外实验显示，在多数KRAS突变型胰腺癌原代细胞系中，MED-B-4均显示更强的生长抑制作用。

KRAS抑制剂会使鸟嘌呤的补救合成途径失活，再联合IMPDH2抑制剂阻断鸟嘌呤的从头合成，即可完全阻断癌细胞鸟嘌呤供应。基于小鼠模型的研究显示，MED-B-4可增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。

该研究发现，嘌呤生物合成失衡是KRAS突变型胰腺癌的代谢标志。研究证实，抑制IMPDH2导致不可逆的鸟嘌呤核苷酸耗竭，由于突变型KRAS无法补偿这种耗竭，导致肿瘤的生长受到抑制，进而协同增强KRAS抑制剂的效果。

（编译 张璇）