南开大学曹雪涛院士研究团队发现，肿瘤细胞中磷酸化的Toll 样受体-3（TLR3）的核转位，促进肿瘤转移和化疗耐药，这一发现揭示固有免疫传感器在肿瘤中的非经典功能，其介导的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信号轴或可作为克服化疗耐药的潜在预后标志物和治疗新靶点。（Signal Transduct Target Ther. 2025, 10: 225）

肿瘤细胞中固有免疫传感器如Toll样受体（TLR），其异常的表达和亚细胞定位与促肿瘤炎症和肿瘤进展相关，但其机制尚不清楚。破译肿瘤微环境中的促炎介质，将有助于肿瘤治疗药物的研发。

研究者通过在胰腺导管腺癌（PDAC）及其他多种肿瘤样本中应用免疫组织化学分析，发现肿瘤细胞中的TLR3（一种胞质双链RNA传感器）在化疗应激条件下会转移至细胞核内。在体外实验中，细胞核内的TLR3增强了肿瘤细胞的侵袭性和增殖能力，并抑制化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。携带细胞核内TLR3的肿瘤细胞的模型小鼠表现为肿瘤的肝脏转移增加和生存期缩短的恶性表型。

在机制上，磷酸激酶JAK1通过协同核转运因子importin α5，介导TLR3第155位丝氨酸（S155）磷酸化，诱导其核易位。化疗应激诱导双链RNA在细胞核内的异常聚集，可能导致核TLR3活化。细胞核TLR3招募蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）并与c-Myc结合，促进c-Myc的对称性二甲基化和多聚化，最终激活c-Myc下游靶基因及促肿瘤信号通路。

进一步临床样本研究发现，肿瘤细胞核内高水平TLR3可预测患者预后不良，TLR3高者无病生存和总生存更短，对新辅助化疗反应性更差。细胞核TLR3的发现揭示了固有免疫传感器在肿瘤中的非经典功能，其介导的JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc信号轴或可作为克服化疗耐药的潜在预后标志物和治疗新靶点。

慢性炎症常被认为是肿瘤转移和化疗耐药的促动因素，模式识别受体（PRRs）作为免疫系统的关键哨兵，能识别外源性病原体相关分子模式和内源性损伤相关分子模式。这一识别事件迅速激活身体对危险信号的防御，刺激先天免疫并促进炎症反应。

PRRs还参与多种肿瘤相关的细胞过程，包括肿瘤的发生和转移。PRRs可识别肿瘤中不稳定的基因组，同时介导抗肿瘤或促肿瘤作用。Toll样受体是最早发现的PRRs之一，具有识别病原体和激活先天免疫的功能，在抗肿瘤或促肿瘤免疫中表现出复杂的双重作用。

TLR激动剂可激活免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T细胞和自然杀伤细胞（NK），从而增强肿瘤免疫治疗。TLR可触发促瘤性炎症，提供肿瘤生存信号，诱导肿瘤发生，促进炎症和免疫抑制TME的形成和肿瘤转移。

TLR3是双链RNA （dsRNA）的传感器，识别病毒dsRNA激活trf依赖的信号通路，在正常细胞生理中启动宿主抗病毒免疫反应。TLR3主要通过激活针对肿瘤细胞的免疫反应，对肿瘤进展发挥抑制作用。TLR3也可能通过增强恶性细胞增殖和生存信号而表现出促肿瘤特性。

该研究发现，肿瘤细胞中的TLR3在化疗应激下发生核转位，并作为致癌蛋白募集精氨酸甲基转移酶PRMT5，促进c-Myc的二甲基化和多聚化，从而促进癌症转移和化疗耐药。磷酸激酶JAK1介导的TLR3^S155位点磷酸化及核转运因子导入蛋白α5是TLR3核转位所必需的。人肿瘤组织分析进一步证实了核内TLR3高表达与新辅助化疗疗效不佳及患者预后较差的相关性。这些发现为肿瘤细胞中异常PRRs的促肿瘤作用提供了新的见解，有望成为肿瘤精准治疗的潜在治疗靶点。

（编译 张欣欣）