美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Remsik等研究揭示了干扰素-γ协调脑膜抗肿瘤反应，揭开了软脑膜中“无效抗肿瘤反应”的原因,揭示了肿瘤软脑膜转移相关的独特免疫机制。（Nature. 2025年5月14日在线版）

软脑膜（leptomeninges）由蛛网膜、软脑膜及两者之间的蛛网膜下腔组成，这层充满了脑脊液的脑膜包裹着大脑。软脑膜是许多实体瘤常见的远处转移部位，当肿瘤细胞转移进入软脑膜，会引发强烈的炎症反应。尽管有大量免疫细胞存在，肿瘤细胞在软脑膜中仍能继续生长，导致被称为软脑膜转移的实体瘤致命转移发生。

该研究显示，软脑膜内的抗肿瘤免疫应答较为特殊，核心炎症介质是主要由软脑膜内T细胞发生的干扰素γ（IFNγ），它会募集外周髓系细胞，组建特殊的树突状细胞（DC）小团体（特征为CCR7+），再由DC调控NK细胞抗击入侵软脑膜的癌细胞，而IFNγ或其受体缺失就会导致致命的转移发生。

研究者对比了软脑膜转移患者（乳腺癌、肺癌及黑色素瘤）与未发生转移患者的脑脊液，发现了软脑膜转移相关的两大突出特征：其一是脑脊液里出现大量髓系和淋巴系免疫细胞，而未发生转移患者的脑脊液中几乎仅有CD4+ T细胞；其二则是脑脊液中存在多种炎症配体的显著上调，而IFNγ的表达上调最显著且跨瘤种存在。

研究者构建并分析了小鼠软脑膜转移模型，证实水平升高的IFNγ由软脑膜的T细胞和NK细胞发生，且T细胞是主要来源，而响应IFNγ信号的则包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞和DC；敲除IFNγ或发生它们的细胞，则会显著降低脑脊液中DC与NK细胞数量，也会使软脑膜转移灶增殖完全失控，但值得注意的是，将软脑膜转移模型细胞注射到小鼠身体其他部位，IFNγ就不会发生类似影响，提示其作用是区域特异性的，只在软脑膜内生效的。

相反，使软脑膜内的IFNγ过表达，即可显著抑制转移灶生长，且不会引起神经退行性病变或明显的神经炎症，相应来阻击脑转移的也主要是T细胞、NK细胞和DC。进一步实验显示，虽然软脑膜内富集了多个经典树突状细胞（cDC）亚群，但真正对抗肿瘤免疫应答至关重要的是从外周迁移而来的CCR7+ DC，它们的存在与癌细胞凋亡水平上升正相关。

DC并不是直接的细胞毒效应细胞，结合其他免疫细胞的分布，能受DC指挥抗癌的也就只有NK细胞了，最后一部分的分析也证实，CCR7+ DC可通过分泌白介素-12和白介素-15，支持NK细胞的存活、增殖及正常抗肿瘤能力。而这条由IFNγ串起来，由DC和NK细胞参与的抗肿瘤免疫应答路径，也与人体内其他部位的适应性免疫应答区别很大，所以未来要设计更好的软脑膜转移治疗策略，重点就得放在DC和NK细胞身上。

临床标本的多模式分析显示，在小脑膜转移瘤中存在大量炎症浸润，IFNγ富集并导致下游信号传导。为了研究和克服软脑膜内这种无效的抗肿瘤反应，研究者建立了同基因肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的软脑膜-转移模型。

研究者发现，在多种实体瘤的软脑膜转移小鼠模型中，缺乏IFNγ或其受体的转基因宿主小鼠无法控制脑软脑膜转移瘤的生长，而过表达IFNγ可以控制癌细胞的生长。进一步研究揭示，软脑膜T细胞发生IFNγ，促进DC向CCR7+ DC亚群分化，而CCR7+ DC通过调控自然杀伤细胞来控制软脑膜中癌细胞的生长。研究发现了软脑膜特异性的IFNγ信号传导机制，并且提出针对软脑膜的免疫治疗思路。

通过靶向腺相关病毒系统，软脑膜过表达Ifng可独立于适应性免疫控制肿瘤细胞生长。使用一套转基因宿主，证明了软脑膜T细胞发生IFNγ来积极招募和激活外周髓细胞，发生多种DC亚群。不依赖抗原呈递，迁移的CCR7+ DC协调自然杀伤细胞的内流、增殖和细胞毒性作用，以控制肿瘤细胞在脑膜内的生长。该研究确定了独特的，软脑膜生长特异性IFNγ信号，并提出了一种针对该空间肿瘤的免疫治疗方法。

（编译 赵可心）