美国密歇根大学Zhou等研究发现，树突状细胞中STAT3和STAT5两种蛋白之间的平衡关系决定了肿瘤对免疫检查点疗法的敏感性，降解STAT3有望成为一种新型的免疫治疗策略。（Nature. 2025年5月14日在线版）

研究发现，STAT3在肿瘤微环境中经常被激活，会抑制JAK2和STAT5通路，影响树突状细胞的功能，抑制树突状细胞的成熟，阻碍其激活T细胞的能力；而STAT5则反过来会促进这一过程。免疫检查点抑制剂可重塑树突状细胞中STAT3和STAT5的转录通路，从而激活T细胞免疫反应并提高免疫检查点抑制剂的疗效。研究发现，对免疫疗法敏感的患者STAT5信号通路更活跃，这一规律在皮肤癌、卵巢癌和结肠癌等多种肿瘤类型中都存在。

基于这些发现，研究者开发了两种STAT3降解剂SD-36和SD-2301，这些化合物能有效降解树突状细胞中的STAT3，重编程其转录网络以增强免疫原性。实验显示，该策略能增强树突状细胞功能，恢复T细胞活性，甚至对耐药或晚期肿瘤也有效。STAT3降解剂不仅在治疗晚期肿瘤和免疫检查点阻断耐药肿瘤方面表现出疗效，而且在小鼠中未显示毒性。这一发现有望为解决免疫治疗耐药性提供全新思路。

免疫检查点抑制剂疗法已在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，成为激活机体免疫系统攻击肿瘤细胞的重要方法。这类疗法虽显示巨大潜力，但并非所有患者均可从中获益，这主要与肿瘤微环境中树突状细胞状态相关。

树突状细胞在肿瘤免疫中扮演着重要角色，它们负责呈递肿瘤抗原并激活T细胞，从而引发抗肿瘤免疫反应。然而肿瘤微环境中复杂的信号往往抑制树突状细胞的成熟和功能，从而影响免疫检查点抑制剂治疗的效果。

深入探讨树突状细胞在肿瘤免疫中的角色以及挖掘增强其功能的策略尤为重要。近年来，转录因子STAT3和STAT5逐渐受到关注，作为细胞信号传导过程中的关键调节者，它们在肿瘤微环境中的作用有待更深入探讨。STAT3通常通过诱导多种促肿瘤因子的发生，抑制树突状细胞的成熟，而STAT5在许多情况下被认为能促进抗肿瘤免疫反应，因此，研究两者之间的平衡对于改善免疫检查点抑制剂疗效有潜在意义。

研究者通过整合人工合成生物化学技术和免疫学分析，深入研究了STAT3和STAT5在树突状细胞功能调控中的作用，揭示出两者之间的复杂关系和对免疫检查点抑制剂疗效的影响。通过分析癌症患者的RNA测序数据库，研究者发现STAT3和STAT5共同控制树突状细胞的数量。

转录信号分析显示，这两种蛋白会激活不同类型的基因，进而影响树突状细胞的功能。对检查点抑制剂发生应答的患者通常表现出STAT5信号较高，而STAT3信号较低。小鼠模型实验表明，STAT3会抵消STAT5的作用，阻碍树突状细胞成熟以及T细胞激活。这些结果在皮肤、卵巢、乳腺、肺和结肠等部位的肿瘤中均得到验证。

传统观点认为，在肿瘤微环境中，过度激活的STAT3与免疫检查点抑制剂治疗不敏感密切相关，而通过抑制或降解STAT3以恢复正常的免疫功能，成为一种契机。尽管很早就知道STAT3是肿瘤治疗靶点，但一直被认为是不可成药的。研究者转而利用人体蛋白质降解系统，招募这种机制来降解STAT3。

在实验中，研究者开发了两种针对STAT3的降解化合物，SD-36和SD-2301，证明这些化合物可以有效地降解树突状细胞中的STAT3，重编程转录网络向免疫激活态转化，不仅在不发生毒性的情况下对晚期肿瘤有效，还对免疫检查点抑制剂耐药型肿瘤有潜在作用。这一研究为拓展肿瘤免疫治疗新策略开辟了道路，提示通过操控树突状细胞中分别调控免疫抑制和激活的STAT3和STAT5信号通路的平衡，可显著提升免疫检查点抑制剂疗法的疗效，为难治性癌症患者带来新的希望。 （编译 赵可心）