美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Gupta等开展的大规模临床基因组研究显示，载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽3（APOBEC3）相关突变，是诱发和驱动乳腺癌耐药相关基因发生改变，驱动肿瘤进化，从而导致乳腺癌治疗耐药的重要原因。该研究首次说明了APOBEC3突变特征在乳腺癌治疗抵抗中的重要作用。（Nat Genet. 2025年5月16日在线版）

研究者对3880例有配对肿瘤-正常组织测序数据的乳腺癌样本进行分析发现，APOBEC3相关突变在乳腺癌中广泛存在，尤其在转移性激素受体（HR）阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌中显著富集，且APOBEC3相关突变特征与HR阳性转移性乳腺癌患者接受抗雌激素和CDK4/6抑制剂联合治疗时，中位无进展生存期（PFS）显著更短相关。

进一步分析发现，APOBEC3相关突变特征会促进一些典型耐药相关基因（包括RB1、ESR1、PIK3CA、CDH1和KMT2C等）发生改变，从而导致乳腺癌治疗耐药。APOBEC3相关突变特征在乳腺癌早期，甚至治疗前即可检测到，提示APOBEC3突变特征或可作为预测乳腺癌患者预后不良的生物标志物。

APOBEC家族是可催化RNA或单链DNA中的胞嘧啶脱氨转化为尿嘧啶的胞苷脱氨酶。近年研究显示，APOBEC3相关的突变特征，可能通过介导致癌性驱动基因的突变来参与肿瘤发生发展，并与肺癌、膀胱癌、乳腺癌等多种肿瘤的免疫治疗效果和临床预后相关。

该研究旨在探讨APOBEC3相关突变特征与乳腺癌治疗耐药的相关性，研究利用一个包含5000多个病例的队列（患者均有详细的治疗和随访资料），这些病例此前已通过MSKCC癌症基因检测（MSK-IMPACT）技术进行了肿瘤-正常组织配对测序。剔除肿瘤纯度较低的样本后，研究者利用单一多变量分析工具SigMA，分析了3117例乳腺癌患者的3880个高质量样本。

结果显示，APOBEC3相关突变特征在不同亚型乳腺癌中广泛存在，尤其在转移性HR阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌中显著富集，且与更高的肿瘤突变负荷和基因组不稳定性相关。

细胞模型实验显示，APOBEC3家族中的A3A和A3B酶可通过其脱氨酶活性，诱导乳腺癌细胞发生广泛的基因组突变，这些突变特征不仅包括点突变（如C>T、C>G和kataegis聚集突变），还会引发插入缺失、拷贝数变化、结构变异等复杂改变。

研究者在临床队列数据基础上分析了存在APOBEC3相关突变特征的乳腺癌患者，在接受相关治疗方案时的疗效。结果显示，存在APOBEC3相关突变特征与转移性HR阳性乳腺癌患者，接受抗雌激素药物和CDK4/6抑制剂联合治疗时，中位PFS更短显著相关。体外研究证实，APOBEC3过表达加速肿瘤细胞对多种药物（如抗雌激素药物、CDK4/6抑制剂等）的耐药性。

基因富集分析发现，APOBEC3相关突变特征在多种耐药基因（如RB1、ESR1、PIK3CA、CDH1和KMT2C等）中富集，并导致这些基因发生致癌突变（如RB1丢失、ESR1 E380Q突变），从而导致乳腺癌治疗耐药。APOBEC3相关突变特征在乳腺癌早期，甚至治疗前即可监测到，提示APOBEC3相关突变特征或可作为一个预测乳腺癌患者预后不良的生物标志物。

该研究显示，APOBEC3相关突变特征是导致乳腺癌治疗耐药的重要因素，尽管缺乏直接抑制剂，APOBEC3特征与PIK3CA突变及高肿瘤突变负荷的关联提供了线索，针对APOBEC3相关突变特征导致乳腺癌耐药的潜在治疗策略，存在APOBEC3相关突变特征的乳腺癌患者可能对PI3Kα选择性抑制剂和免疫检查点抑制剂更为敏感，表现为接受PI3Kα抑制剂和PD-1抑制剂治疗的乳腺癌患者，PFS明显更长。携带PIK3CA双突变的 APOBEC3 阳性肿瘤对 PI3Kα 抑制剂敏感，部分患者获得持久缓解。

该研究首次系统说明了APOBEC3突变特征在乳腺癌治疗抵抗中的核心作用，证实其通过诱导耐药相关基因的特征性改变驱动肿瘤进化。APOBEC3活性在治疗前样本中存在，提示其或可成为预测耐药和制定个性化治疗策略的关键靶点。针对APOBEC3 通路或利用其相关生物标志物（如PIK3CA突变、高肿瘤突变负荷）的治疗策略，有望克服乳腺癌的治疗抵抗，改善患者预后，该研究为开发APOBEC3抑制剂或联合疗法提供了理论依据。 （编译 张瑞轩）