英国剑桥大学Yang等研究发现，阿司匹林能够降低血栓素A₂（TXA₂）分子水平，重新激活T细胞肿瘤击杀活性，清除血液中的转移性肿瘤细胞。血小板衍生的血栓素A₂（TXA₂）作用于T细胞受体，通过依赖Rho鸟嘌呤交换因子1（ARHGEF1）的免疫抑制途径抑制T细胞效应功能。而老药阿司匹林恰是血小板分泌TXA₂的抑制剂，该研究或找到了阿司匹林抑制肿瘤转移的新机制通路，通过激活自身免疫来抑制肿瘤患者的肿瘤转移。（Nature. 2025年3月5日在线版）

研究者致力于探寻肿瘤转移过程中发挥关键作用的分子机制，此前开展过研究，对小鼠810个基因进行了大规模体内遗传学筛选，锁定了15个对肿瘤转移有影响的基因。通过基因工程敲除小鼠中的这15个基因，再给小鼠注射B16黑色素瘤细胞，缺失Arhgef1的小鼠肺部转移数量显著减少。用LL/2肺癌细胞再次实验，也能观察到类似结果。MMTV-PyMT突变的自发性乳腺癌小鼠和MC38结直肠癌异种移植小鼠中，均可观察到Arhgef1缺失对肿瘤转移的抑制作用。

Arhgef1缺陷小鼠的T细胞活性得到增强：其细胞增殖更加活跃、能分泌更多效应分子、更难进入耗竭状态。这些变化促使T细胞能持续活跃地监视和清除游离的肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞形成新的转移灶。

研究者分析了信号通路上下游发现，血小板分泌的TXA₂竟与Arhgef1有显著联系。ARHGEF1主要在造血谱系细胞中表达。研究者测试了各种造血谱系细胞，发现T细胞功能有显著不同。Arhgef1缺失T细胞，IFNγ等细胞因子分泌显著增加、PD-1等耗竭标志物表达降低，抗肿瘤免疫功能显著增强。

研究者分析了T细胞中Arhgef1上下游的受体和配体，发现Arhgef1可被G蛋白偶联受体（GPCR）激活，进而激活GTP酶RhoA启动细胞内信号转导。筛选能与Arhgef1相互作用的GPCR发现，完全依赖于Arhgef1起到抑制T细胞作用的GPCR，指向的U46619，是一种TXA₂类似物。

TXA₂是一种循环中的血小板发生分泌的凝血因子，可帮助血液凝结、防止伤口出血，但也与卒中和心脏病发作有关。TXA₂的发生依赖血小板表达的环氧化酶（COX），COX抑制剂阿司匹林的抗凝血作用，正是通过减少TXA₂发生实现的。提示阿司匹林或有望成为抑制肿瘤转移的利器。研究者重新选取一批小鼠。实验组小鼠饮用水中加入阿司匹林，对照组为常规饮用水，所有小鼠进行了黑色素瘤移植。结果显示，摄入阿司匹林的小鼠血清中TXB₂（TXA₂的代谢产品）水平显著下降，同时肺部肿瘤细胞转移灶数量更少。用阿司匹林治疗黑色素瘤小鼠可显著降低肿瘤转移频率，小鼠血清中TXA₂代谢物水平显著降低。

已有大型随机对照试验荟萃分析显示，阿司匹林与多种肿瘤发生及转移风险降低有关，该研究为阿司匹林抗癌再添力证。但阿司匹林作用有一定剂量效应，到底如何给药才能起到理想的临床效果，在有大规模试验证实之前，尚无法确定。

研究者认为，阿司匹林的免疫调节作用可使其成为其他免疫疗法的有力补充，阿司匹林与免疫检查点抑制剂联合使用或可增强抗肿瘤免疫反应。不过，该研究对象为小鼠模型，结果不代表一定适用于人体，用于人体之前需要有人体临床试验验证。

 （编译 王悦宁）