上海胸科医院陆舜教授等报告，在经治的、携带HER2突变的、非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，新型抗体-药物偶合物trastuzumab rezetecan获得了73%的缓解率，且安全性可控并与类似药物德曲妥珠单抗的相当。（Lancet Oncol. 2025年2月25日在线版）

trastuzumab rezetecan（又名SHR-A1811）是一种新型的抗体-药物偶合物，由人源化的靶向HER2的单克隆抗体、可裂解的四肽基接头和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。该项代号为HORIZON-Lung的多中心、单臂、Ⅰ/Ⅱ期研究自中国35家医院纳入年龄为18~75岁的、携带激活型HER2突变的、ECOG PS评分0~1的、含铂化疗联合抗PD-1或抗PD-L1治疗后疾病进展或对该联合治疗方案不耐受的、局部晚期或转移性NSCLC患者，静脉给予trastuzumab rezetecan 4.8 mg/kg q21。

在Ⅰ期阶段，trastuzumab rezetecan显示出初步的抗肿瘤活性和良好的安全性。本次报告的Ⅱ期阶段旨在进一步评估trastuzumab rezetecan在推荐剂量下的活性和安全性。主要终点是由独立监察委员会评估的客观缓解率。

结果显示，2023年4月14日至2023年12月14日，94例患者被招募并接受治疗。42例（45%）男性，52例（55%）为女性；92例（98%）为汉族，2例（2%）为其他民族。

在数据截止时（2024年6月14日），中位随访8.7个月（IQR：7.0~10.4个月）。69例（73%，95%CI 63.3%~82.0%）获得了经确认的客观缓解（全部为部分缓解）；另有25%的疾病稳定率，其中大多数患者的靶病灶均有缩减；最终疾病控制率达到98.9%。6个月时的缓解率为83.9%，数据截止时的为74%。

中位缓解持续时间尚未达到。中位无进展生存期（PFS）为11.5个月，6个月PFS率为86.8%。基线时有脑转移患者的中位PFS为9.9个月，无脑转移者的为11.5个月。

最常见的3~4级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数减少（40%）、白细胞计数减少（27%）、贫血（23%）、血小板计数减少（11%）和淋巴细胞计数减少（7%）。22例（23%）患者发生了重度的TRAE，包括血小板计数减少（6%）、中性粒细胞计数减少（6%）、间质性肺病（5%）、白细胞计数减少（4%）、贫血（4%）、呕吐（3%）、肺炎（3%）、低钠血症（2%）/发热（1%）、小肠梗阻（1%）、恶心（1%）和慢性阻塞性肺病（1%）。

7%的患者报告有间质性肺病，中位发病时间为84天。TRAE导致30%的患者剂量中断，17%剂量减少，1例剂量中止（因3级间质性肺病）。未见治疗相关的死亡。

研究解读

研究者表示，如果获得批准，trastuzumab rezetecan可以成为一小部分肿瘤携带HER2突变患者的一种新选择。

德国研究者Brueckl评论指出，HORIZON-Lung 研究与之前另一项在中国开展的类似研究（DESTINY-Lung05，使用德曲妥珠单抗）有间接对比的可能。因为这两项研究存在一些类似的因素，例如入组患者基本均为同一民族、有相似的人口统计数据、有相似的药物和研究设计类型、有相同的主要终点和治疗路线等。对比后发现，trastuzumab rezetecan在客观缓解率和疾病控制率方面均优于德曲妥珠单抗，且具有相似的毒性和更轻的间质性肺病，这种改善可能为trastuzumab rezetecan的不同设计所致（其药物抗体比为6∶1，接头和有效载荷间有一些修饰，进而提高稳定性并防止毒素的早期释放）。

不过，来自HORIZON Lung的数据仍不成熟，因为中位随访期较短（8.7个月），尚无关于PFS和总生存期的确切数据。目前，所有抗HER2抗体-药物偶合物的临床研究均无同条件下对比标准治疗（多西他赛）的Ⅲ期结果，有待进一步研究。 （编译 冯婧）