美国希望之城贝克曼研究所陈建军等研究发现，帮助肿瘤细胞逃避CAR-T疗法的罪魁可能是一种名为YTHDF2的蛋白质。YTHDF2通过稳定m5C修饰的mRNA和不稳定m6A修饰的mRNA，在B细胞恶性肿瘤的发生、发展和免疫逃逸中发挥关键作用。靶向YTHDF2的小分子药物CCI-38能够抑制B细胞恶性肿瘤，并增强CAR-T细胞疗法的效果。开发靶向抑制YTHDF2的药物，有望显著提高CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的成功率。（Cell. 2024年12月12日在线版）

该研究显示，YTHDF2在B细胞恶性肿瘤的发展中有关键的致癌作用。根据小鼠实验，YTHDF2过表达可单独诱导正常前B细转化为恶性B细胞，并在体内形成B-ALL。YTHDF2的高表达与患者较差的预后相关，提示其在B细胞恶性肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。

YTHDF2可通过稳定m5C修饰的ATP5PB、ATP5MG和ATP5MF mRNA，促进这些基因的表达，从而增强ATP合成。这一过程为恶性B细胞的快速增殖和能量需求提供了支持。研究发现，YTHDF2的这一功能不依赖于其m6A读取器活性，表明其在调控mRNA稳定性方面具有多重机制。

作为m6A读取器，YTHDF2可通过不稳定CD19和HLA-DMA/B mRNA，降低这些免疫相关分子的表达，促进B细胞恶性肿瘤的免疫逃逸。这一机制导致肿瘤细胞能逃避免疫系统的识别和攻击，进而影响CAR-T细胞疗法等免疫治疗的效果。

研究者筛选并验证了小分子药物CCI-38作为YTHDF2抑制剂的有效性。CCI-38可抑制YTHDF2的活性，减少ATP合成，提高CD19和HLA-DMA/B的表达，从而增强CAR-T细胞对B细胞恶性肿瘤的杀伤效果。在动物模型中，CCI-38单独使用或与CAR-T细胞联合使用均显示显著的抗肿瘤效果，为B细胞恶性肿瘤的治疗提供了新的策略。

该研究揭示了YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中的双重作用机制，为理解RNA修饰在肿瘤发生发展中的作用提供了新视角。YTHDF2 在多种肿瘤（包括肝癌、白血病、结直肠癌等）中被发现存在异常表达或功能失常；通过调控肿瘤相关基因的 mRNA 稳定性，可能影响肿瘤的生长、增殖和转移。研究发现有望为那些对基于T细胞的免疫疗法无反应或最终复发的血液系统肿瘤患者带来个体化的治疗方法。 （编译 张俊熙）