美国匹兹堡大学的研究发现，肿瘤细胞在生长过程中会向周围的肿瘤微环境中排出乳酸等代谢副产品。这些乳酸会导致T细胞（一种重要的免疫细胞）失去抗肿瘤能力。当T细胞耗尽能量并变得功能衰竭时，它们会摄取这些乳酸，进一步削弱自身的战斗力。当研究者阻断将乳酸输入细胞的蛋白时，这些衰竭的T细胞竟重获新生，提高了小鼠肿瘤模型中的肿瘤控制能力。（Nat Immunol. 2024年11月8日在线版）

研究者指出，阻断抑制性代谢物的进入是重新激活免疫系统的全新方法，通常认为功能衰竭的T细胞毫无用处，但该研究表明，通过阻断肿瘤微环境的负面影响，可以让这些细胞重新恢复活性。

已有研究显示，异常的糖酵解作用下，肿瘤细胞会释放大量乳酸，这些乳酸被自身利用，如参与p53蛋白抑制等，乳酸能释放到肿瘤微环境中，构建出免疫抑制的屏障。T细胞在不间断的肿瘤抗原刺激下，部分T细胞逐渐变为终末分化耗竭状态，其自我更新能力及效应分子释放能力均显著削弱，肿瘤细胞释放的酸可能加速了这些走向衰竭的T细胞的细胞。

当T细胞持续暴露在肿瘤环境中时，它们会逐渐失去有效性。这是因为T细胞表面表达了一些像刹车一样的共抑制受体，如PD-1和CTLA-4。这些受体会让T细胞逐渐失去杀伤肿瘤的能力，最终进入终末衰竭状态。当T细胞处于酸性肿瘤微环境时，会被迫将乳酸吸收进细胞内部，进一步损伤细胞能量代谢，降低细胞内营养水平。越是走向衰竭的T细胞，越有可能吸收更多的乳酸，这也加速了T细胞的死亡。

研究者发现，当阻断耗竭T细胞的乳酸吸收过程后，这些细胞开始恢复活性，重新控制肿瘤生长，提示这些终末分化衰竭的T细胞仍然是可用之才，阻断它们吸收乳酸即可。

T细胞能否吸收乳酸取决于T细胞表面的代谢产品转运蛋白，这些蛋白负责将营养物质输入细胞。只有这些蛋白中参与乳酸转运的分子高度活跃时，T细胞才能与周围环境进行乳酸交换。

研究者发现，肿瘤细胞表达溶质载体（SLC），可让其更好地将营养物质转运进细胞内，及时将乳酸输出细胞外。研究者构建了黑色素瘤小鼠，一段时间后收集肿瘤样本，从中获取了大量终末分化衰竭T细胞。分析发现，这些细胞表面溶质载体水平很低，提示T细胞营养竞争上弱于肿瘤细胞。不过衰竭T细胞中有少数有溶质载体高表达，尤其是单羧酸转运体11（MCT11），MCT11对乳酸转运极为重要，提示衰竭T细胞虽争夺营养争不过肿瘤细胞，不过获取乳酸的能力更强，这让T细胞生存备受打击。

研究者敲除了肿瘤小鼠的MCT11基因或使用MCT11单克隆抗体阻断其功能，成功抑制了肿瘤内衰竭T细胞的乳酸转运过程。在黑色素瘤、结直肠癌和头颈癌的小鼠模型中，T细胞表现出更好的功能和肿瘤控制能力。接受MCT11抗体处理的肿瘤小鼠，其肿瘤进展受显著抑制，尤其是与PD-1抑制剂联用时，能更有效地清除肿瘤。

研究者正推进MCT11抗体相关研究，优化MCT抗体在人类T细胞中的有效性，探讨其是否在人类衰竭T细胞中有相似作用，目标是在未来的临床试验中进行测试。MCT11是一个有吸引力的治疗靶点，因为它几乎只在衰竭的T细胞中表达，这些细胞往往出现在肿瘤内部，提示MCT11抑制剂有高度靶向性，或不损伤健康细胞和组织，是有潜力的肿瘤治疗靶点。与抗PD-1等作用于全身T细胞的传统免疫疗法相比，靶向MCT11的药物副作用更小。该研究从概念上验证了靶向T细胞如何与其所处环境的代谢物相互作用可促进肿瘤治疗取得更好效果，不仅解释了乳酸在T细胞衰竭中的作用，通过阻断乳酸输入重新激活功能衰竭的T细胞，为未来的肿瘤治疗带来了新的思路，或可为传统免疫疗法无效的患者带来新希望。

（编译 王涵曦）