上海东方肝胆外科医院的付静等研究发现，肿瘤细胞表达的跨膜蛋白ADCY7可经过内吞作用转位进入肿瘤细胞的细胞核，调控趋化因子CCL5的转录表达，从而将CD8阳性T细胞募集到肝细胞癌（HCC）的肿瘤微环境中。此外，ADCY7还能通过外泌体形式传递至相邻的肿瘤细胞，进一步增强CCL5的表达，重塑免疫微环境并抑制HCC进展。（Gut. 2024年10月14日在线版）

研究已显示肿瘤细胞可通过多种手段使T细胞无法发挥作用，如通过表达PD-L1等免疫检查点蛋白欺骗T细胞，使T细胞无法发现肿瘤细胞，或分泌免疫抑制分子如TGF-β、IL-10等，来削弱T细胞功能，肿瘤微环境充满免疫抑制细胞，使T细胞进入功能衰竭而无法持续发挥作用。

免疫疗法在多种类型肿瘤中取得显著进展，但HCC的免疫抑制微环境给T细胞疗法带来巨大障碍。为探讨突破这一障碍，研究者采用基因组范围的CRISPR筛选技术和相关性分析，在小鼠肿瘤模型中筛查与T细胞发挥抗肿瘤免疫作用相关的关键基因。

筛选结果显示，ADCY7基因缺失会显著减弱T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。HCC患者组织样本的分析结果提示，虽然其编码蛋白ADCY7在肿瘤组织中下调，但其高表达与较好的预后相关，ADCY7在对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗敏感的HCC患者中表达较高。通过Cox回归分析，研究者确定了ADCY7作为HCC独立预后因子的潜力。

研究者开始探讨ADCY7在HCC免疫反应中发挥哪些作用，研究发现ADCY7通过调节适应性免疫，而非直接作用于肿瘤细胞，来抑制HCC的发展。若使免疫正常的HCC小鼠重新表达ADCY7，可促进CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应，显著抑制肿瘤生长，而在体外实验和免疫缺陷的小鼠实验中没有此现象。

且单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析HCC患者的组织样本后观察到，ADCY7高表达的HCC组织中，具有高细胞毒性的CD8+ T细胞浸润较多，而低ADCY7表达的肿瘤中免疫抑制性T细胞更为丰富。

进一步机制研究发现，ADCY7是埋伏在肿瘤细胞身上为CD8+ T细胞引路的“卧底”。ADCY7基因编码的ADCY7是一种跨膜蛋白，表达在HCC细胞上，通过小窝介导的内吞作用从质膜脱落，在富含亮氨酸重复序列蛋白LRRC59和细胞核转运蛋白KPNB1的帮助下转移到细胞核中。ADCY7转位到细胞核内之后，与转录因子CEBPA结合，作用于趋化因子CCL5的编码基因启动子区域，促进其转录。肿瘤细胞表达的CCL5会吸引CD8+ T细胞，从而增加HCC微环境中CD8+ T细胞的浸润。

ADCY7还会以外泌体的形式被分泌和吸收到邻近的肿瘤细胞中，扩展其免疫调控效应，进一步提高CCL5的表达，从而重塑肿瘤免疫微环境，抑制HCC进展。在小鼠实验中，注射含有ADCY7的外泌体能够显著抑制肿瘤的生长，增加CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性。

该研究首次揭示ADCY7是治疗HCC患者的可能的治疗靶点。通过靶向ADCY7来激活T细胞介导的抗肿瘤反应，或可克服当前免疫疗法在HCC中的局限性，为个性化和联合免疫治疗提供新的可能。 （编译 张俊熙）